The New York Times /Traducción: Mtra. Brenda Terrazas
Impulsados por la propagación de la pandemia de COVID-19, los equipos de investigación han analizado miles de medicamentos en busca de efectos inesperados para combatir el coronavirus. Han realizado ensayos de los fármacos en cultivos celulares, y algunos los han probado en unas pocas docenas de candidatos.
Los fármacos son sorprendentemente diversos. Algunos, como la clorpromazina, se han usado durante años, no para infecciones virales, sino para afecciones que incluyen cáncer, alergias, artritis, e incluso, períodos menstruales irregulares. Otros medicamentos aún no han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), pero ya han demostrado ser seguros en ensayos clínicos. Sus antecedentes pueden ayudarlos a obtener una aprobación más rápida que un medicamento diseñado desde cero.
A principios de la década de 1950, los psiquiatras comenzaron a tratar la esquizofrenia con un nuevo medicamento llamado clorpromazina. Siete décadas después, la droga todavía se usa como antipsicótico. Ahora, científicos han descubierto que la droga, también conocida como Thorazine, puede detener el nuevo coronavirus.
A medida que los investigadores publican hallazgos sobre estos prometedores medicamentos, comienzan a realizar pruebas en animales y voluntarios para ver qué tan bien funcionan.
Los investigadores advirtieron que nadie debería intentar automedicarse con ninguno de los medicamentos para Covid-19, ya que pueden tener efectos secundarios peligrosos y aún no se ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos.
“Voy a ser brutalmente honesto con usted: 95-98% de estos van a fallar”, dijo Sumit K. Chanda, virólogo del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California. “Pero solo necesitamos uno o dos.”
Drogas con poderes ocultos
La estrategia que utilizan el Dr. Chanda y otros investigadores se conoce como reutilización de medicamentos. Tiene una historia que comenzó décadas antes de que apareciera el Covid-19. En 1987, por ejemplo, la droga contra el cáncer zidovudina se convirtió en la primera droga aprobada por la FDA para personas con infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Los medicamentos más obvios para reutilizar contra el nuevo coronavirus son aquellos que funcionan contra otros virus. Un antiviral de alto perfil que se está investigando es el remdesivir, que Gilead Sciences había probado previamente, sin éxito, como antiviral contra el ébola.
El miércoles, el Dr. Anthony S. Fauci, científico líder en enfermedades infecciosas del gobierno federal, anunció que un ensayo clínico demostró que remdesivir puede reducir la tasa de mortalidad de Covid-19 y puede acortar la duración de la enfermedad.
Pero a lo largo de los años, los investigadores descubrieron que algunos medicamentos que originalmente no tenían nada que ver con los virus también son buenos antivirales. Es difícil saber de antemano cuáles tienen este poder oculto. “No sabemos mucho acerca de por qué las drogas hacen lo que hacen”, dijo Matthew Frieman, virólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland.
En 2012, otra enfermedad de coronavirus conocida como MERS (MERS-CoV) se reportó por primera vez en Arabia Saudita en 2012. El doctor Frieman respondió iniciando un estudio de reutilización de fármacos. Él y sus colegas ensayaron con 290 medicamentos aprobados por la FDA y descubrieron que 27 de ellos evitaron que el virus MERS infectara las células humanas. También demostraron ser efectivos contra el coronavirus relacionado que causa el SARS.
Frieman y sus colegas ahora probaron esos medicamentos contra el nuevo coronavirus e hicieron un reporte preliminar donde 17 de ellos mostraron ser prometedores. Junto con la clorpromazina, incluyen medicamentos para trastornos tan variados como la enfermedad de Parkinson y la leucemia.
Recientemente, el equipo del doctor Chanda en California comenzó una gigantesca búsqueda de drogas para reutilizar Covid-19. En laboratorio, rociaron las células infectadas con 13,000 compuestos y buscaron las que desaceleraron la propagación del virus. Luego redujeron estos candidatos probando dosis más pequeñas, para imitar los niveles que terminarían en los pulmones de un paciente.
El 17 de abril, el equipo del Dr. Chanda informó en una preimpresión (que aún no ha sido revisada por una revista) que seis medicamentos se mostraron prometedores, incluido uno para la osteoporosis y uno que se ha investigado como tratamiento para la artritis.
Dos objetivos proteicos intrigantes
Sin embargo, otro equipo ha estado tratando de encontrar medicamentos que funcionen contra el coronavirus, pero su enfoque es diferente, iniciando por su investigación de cómo el nuevo coronavirus se apodera de nuestras células a nivel molecular.
El equipo que es dirigido por Nevan Krogan de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), determinó que el virus manipula nuestras células interactuando con al menos 332 de nuestras propias proteínas. Al manipular esas proteínas, el virus hace que nuestras células produzcan nuevos virus.
El equipo del Dr. Krogan encontró 69 medicamentos que se dirigen a las mismas proteínas a las que se dirige el virus en nuestras células. Publicaron la lista en un artículo en Nature, lo que sugiere que algunos podrían resultar efectivos contra el Covid-19.
Los investigadores enviaron los compuestos a la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí, Nueva York, y al Instituto Pasteur en París. Para que estos medicamentos fueran probados en laboratorio en células infectadas.
Resultó que la mayoría de los 69 candidatos fracasaron. Pero tanto en París como en Nueva York, los investigadores encontraron nueve drogas que redujeron la replicación del virus.
“Los fármacos que estamos encontrando son de 10 a cien veces más potentes que remdesivir“, señaló el doctor Krogan.
Un grupo de fármacos detiene temporalmente la creación de nuevas proteínas dentro de las células (proteínas que el virus necesita para producir más virus). Este grupo incluye moléculas que se están probando como medicamentos contra el cáncer, como la ternatina-4 y la zotatifina.
El doctor Shoichet especuló que estos compuestos privan al virus de las proteínas que necesita para hacer nuevas copias de sí mismo. Este ataque puede detener repentinamente la línea de producción viral.
Los otros compuestos se concentran en un par de proteínas conocidas como receptores Sigma-1 y Sigma-2. Estos receptores son parte de la red de comunicación de la célula y ayudan a la célula a resistir el estrés en su entorno. ¿Por qué el nuevo coronavirus necesita manipular los receptores Sigma? “Realmente no lo sabemos”, expresó Shoichet.
Una posibilidad es que el virus use estos receptores Sigma para hacer que una célula produzca más moléculas lipídicas que forman la membrana externa para nuevos virus.
Entre las sustancias que actúan sobre los receptores Sigma y bloquean el virus, según los investigadores, se encuentran la hormona progesterona y las drogas clemastina y cloperastina, estas dos últimas son utilizadas contra las alergias.
Además, el doctor Krogan mencionó que todos los candidatos del doctor Frieman, incluida la clorpromazina, se dirigen a los receptores Sigma. Un tercio de los candidatos del doctor Chanda también lo hacen.
Sin embargo, también probaron el dextrometorfano, un medicamento dirigido al receptor Sigma en muchas marcas de jarabe para la tos. Se sorprendieron al descubrir que, al menos en sus muestras celulares, en realidad empeoraba las infecciones de este coronavirus.
En su artículo, los investigadores plantearon la posibilidad de que los pacientes con Covid-19 quieran evitar el dextrometorfano. Krogan enfatizó que se necesitarían más estudios para ver si realmente aumenta la infección por coronavirus en humanos. “Pero si fuera yo, no estaría tomando estos jarabes para la tos”.
Sobre medicamentos contra la malaria
Los medicamentos contra la malaria, la cloroquina y la hidroxicloroquina, actúan sobre el receptor Sigma. El equipo del doctor Krogan descubrió que también combatieron el virus en las células. Esos compuestos fueron ensalzados por el presidente Trump durante semanas a pesar de que no hay pruebas firmes de que realmente ayudan a curar el Covid-19.
Frieman y Chanda también descubrieron que los medicamentos relacionados con la cloroquina funcionaron bastante bien para desacelerar el virus en cultivos celulares. Pero el doctor Chanda descubrió que no funcionaban tan bien como los seis compuestos que se mencionaron anteriormente.
Chanda expresó escepticismo sobre las drogas de cloroquina y señaló su fracaso contra otros virus. “Hemos recorrido este camino varias veces, me encantaría estar equivocado sobre esto”.
La semana pasada, la FDA emitió una advertencia contra el uso de hidroxicloroquina o cloroquina para Covid-19 fuera del entorno del hospital o un ensayo clínico. Esto se debe a que el medicamento tiene un riesgo bien conocido de causar ritmos cardíacos irregulares.
En su nuevo estudio, Krogan y sus colegas realizaron un experimento que podría explicar este riesgo a nivel molecular.
Descubrieron que la cloroquina y la hidroxicloroquina se unen no sólo a los receptores Sigma, sino a una proteína del corazón llamada hERG que ayuda a controlar los latidos del corazón.
Más prometedores que los antipalúdicos
Sin embargo, Krogan y sus colegas descubrieron que otros compuestos se dirigen a las proteínas Sigma de una manera más prometedora.
Un compuesto experimental contra el cáncer llamado PB28 es 20 veces más potente que la hidroxicloroquina contra el coronavirus, por ejemplo. Pero es mucho menos probable que tenga efectos en la proteína hERG.
Chanda dijo que PB28 en particular “se ve realmente fantástico”.
Fuente: The New York Times
